Was ist das Clinical Trial Information System (CTIS)?

Mit Einführung der EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trial Regulation) wurde als neues Instrument für klinische Arzneimittelprüfungen in der EU das Clinical Trial Information System (CTIS) etabliert. Hierbei handelt es sich um ein elektronisches Portal zur Beantragung, Bewertung und Überwachung von klinischen Prüfungen sowie eine Datenbank für die öffentliche Suche nach Informationen über genehmigte klinische Prüfungen.

CTIS ermöglicht eine zentrale Beantragung von klinischen Prüfungen in bis zu 30 EU/EWR-Ländern gleichzeitig mit einem einzigen Antrag. Dies umfasst sowohl die Einreichungen bei den nationalen zuständigen Behörden als auch bei den Ethikkommissionen.

Hintergrund dieses neuen Systems ist dabei die Einführung eines gemeinsamen/koordinierten Bewertungsverfahrens in mehreren EU-Staaten sowie die Verbesserung der Transparenz für die Öffentlichkeit bei klinischen Prüfungen und ihren Ergebnissen.

Seit dem 31. Januar 2023 sind neue Anträge zu interventionellen Arzneimittelstudien verpflichtend über CTIS einzureichen. Bis zum 31. Januar 2025 müssen alle noch unter alter Gesetzgebung (EudraCT) beantragten und laufenden klinischen Prüfungen in CTIS übertragen werden.

Was sind die Herausforderungen bei der Einreichung über CTIS?

Die ersten Erfahrungen bei der Antragstellung zeigen, dass das neue System einige Herausforderungen für Antragsteller mit sich bringt:

Zunächst einmal gibt es ein schier überwältigendes Trainingsangebot zu CTIS seitens der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA): Trainingsmodule, Handbuch, Guidelines, Newsletter, Questions & Answers Dokument, Webinare, etc. Hier gilt es entsprechend Ressourcen für die Schulung bereitzustellen.

Ein weiterer zeitraubender Faktor bei der Antragstellung ist die enorme Dokumentenmenge, mit der die Beantragung durchgeführt werden muss. Zum einen müssen für alle Länder sowohl für die Behörden als auch für die Ethikkommissionen alle Dokumente gleichzeitig bearbeitet und hochgeladen werden. Zum anderen sind durch die Transparenzanforderungen jeweils auch ein zweiter Satz an Dokumenten zu erstellen, die den Anforderungen an die Veröffentlichung entsprechen, d.h. persönliche Daten und vertrauliche Geschäftsinformationen sind in diesen Versionen zu schwärzen.

Weiterhin sind die Fristen zur Nachreichung von Unterlagen bzw. Beantwortung von Fragen gegenüber dem früheren EudraCT Antragsverfahren erheblich verkürzt. Hier werden dem Antragsteller maximal 10 Tage in der Validierungsphase und maximal 12 Tage in der Evaluierungsphase zugesprochen. Wochenenden und Feiertage sind dabei miteingeschlossen! Dies erfordert eine gute Organisation und bestmögliche Vorbereitung im Vorfeld sowie eine tägliche Kontrolle des CTIS-Portals, da der Antragsteller keine Email Informationen zu eingehenden Fragen erhält.

Nicht zu unterschätzen sind auch die derzeitigen technische Probleme, an denen die EMA kontinuierlich arbeitet. Eine Liste der jeweils aktuellen Probleme (Clinical Trials Information System List of known issues for Sponsor Users) wird von der EMA veröffentlicht. Der Antragsteller ist gut beraten, sich dieser technischen Probleme bewusst zu machen sowie ggf. EMA-Helpdesk bei Problemen mit einzuschalten. Entsprechend erhöht sich der zeitliche Aufwand bei der Antragstellung.

Welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein, damit eine klinische Prüfung in CTIS angelegt werden kann?

Um als Antragsteller in CTIS starten zu können, sind zunächst ein EMA Account sowie ggf. vom Sponsor Administrator zugeteilte Zugriffsrechte / zugewiesene Rolle erforderlich. Dies kann z.B. die Rolle als „Preparer“ und/oder „Submitter“ einschließen für alle Teile des Antragsdossiers oder auch nur für einzelne Teile: Part I (alle grundlegenden wissenschaftlichen Daten), Part II (landesspezifische Dokumente wie Patienteninformationen und Eignung der Prüfstelle) und/oder das Qualitätsdossier (Q-IMPD).

Das System CTIS ist verlinkt mit anderen EMA Systemen, wie dem Organisation Management Service (OMS). Wenn die in CTIS zu erfassenden Organisationen (z.B. der Sponsor und die Prüfzentren) noch nicht im OMS registriert sind, müssen diese zunächst über einen Änderungsantrag im OMS registriert werden. Der Registrierungsprozess für eine neue Organisation im OMS dauert ca. fünf bis zehn Arbeitstage.

Ähnlich verhält es sich mit den einzusetzenden Prüf- und Hilfspräparaten, sofern noch nicht in der EU zugelassen. Diese müssen in der Arzneimitteldatenbank XEVMPD (eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary) registriert sein, um in CTIS aufgerufen werden zu können.

Des Weiteren ist bei der Antragstellung zu berücksichtigen, dass eine Referenz zu einem Qualitätsdossier (Q-IMPD), welches bereits für eine andere Studie eingereicht wurde, nur dann möglich ist, wenn dieses bereits in CTIS eingereicht wurde. Eine Referenz zu einem IMPD, welches in einer EudraCT Studie - also unter alter Gesetzgebung - eingereicht und bewertet wurde, ist nicht möglich. Das Q-IMPD muss dann vollständig mit eingereicht werden.

Was ist bei einem Transfer einer bereits laufenden Studie zu berücksichtigen (transitional trials)?

Der 31. Januar 2025 ist der Stichtag bis zu dem alle unter alter Gesetzgebung genehmigte Studien in CTIS überführt sein müssen. D.h. alle klinischen Studien, bei denen dann noch mindestens ein Prüfzentrum aktiv ist, müssen die Genehmigung in CTIS vorliegen haben um fortfahren zu dürfen.

Zur Vorbereitung eines Transfers von EudraCT zu CTIS müssen ggf. der Prüfplan, die Prüferinformation sowie das Qualitätsdossier (Q-IMPD) in allen beteiligten EU-Ländern harmonisiert werden. Dies sollte als sogenannte wesentliche Änderung (Substantial Amendment) noch unter der alten Gesetzgebung beantragt werden.

Des Weiteren sind vorab ggf. auch Anpassungen an die Clinical Trial Regulation einzureichen und müssen von allen Ländern genehmigt vorliegen.

Erst nach Abschluss aller laufenden Verfahren unter der alten Gesetzgebung kann ein Antrag auf Überführung hin zur neuen Verordnung (Clinical Trial Regulation) erfolgen. Hierbei handelt es sich um ein separates eigenständiges Antragsverfahren, bei dem eine erneute Prüfung auf Einhaltung der Anforderungen gemäß EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trial Regulation) erfolgt.

Das Antragsverfahren zum Transfer wird innerhalb von 60 Tagen bewertet. Dabei können auch Rückfragen seitens der Behörde/Ethikkommission gestellt werden, sodass sich das Verfahren auf insgesamt 106 Tage strecken kann.

Eine frühzeitige Einleitung sowie Vorbereitung zum Transferverfahren ist somit zwingend erforderlich, um eine bereits laufende Studie auch nach dem Stichtag 31. Januar 2025 fortführen zu können.

Wo bekomme ich Unterstützung für meine CTIS Einreichung?

Beate Beime Pharma Consulting hat bereits Erfahrungen mit der Einreichung von klinischen Arzneimittelprüfungen über CTIS und kann Sie unterstützen bei:

Vorbereitung der Dokumente zum Hochladen: öffentliche (geschwärzt) und nicht-öffentliche Versionen, Benennung

Prüfung der Dokumente auf CTR-Konformität

Erstellung des Cover Letters, List of Changes u.Ä.

Übernahme der Dokumentenuploads inklusive Bearbeitung der Metadaten sowie Ausfüllen der Felder in Funktion des „Preparer“: Part I, Part II und/oder Q-IMPD

Übernahme der Einreichung via CTIS in Funktion des „Submitter“: Application Submitter, Notification Submitter, CT Results Submitter , ASR Submitter

Tägliche Überwachung in CTIS bezüglich eingegangener Informationen: Request for Information (RfI), Statusänderungen oder Genehmigungen und schnelle Weiterleitung dieser Informationen

Fristgerechte Bearbeitung der RfI

Aufrechterhaltung des Genehmigungsstatus: fristgerechte Meldungen in CTIS (notifications), Bearbeitung von Änderungen (modifications), Hinzufügen von Mitgliedstaaten, Annual Safety Reports

Überführung aktuell laufender Prüfungen in CTIS (Transitional Trials)

Quellen:

EMA